这一时期的吴姓，在以前的基础上有了较大的发展。在这一时期中，不仅陈留吴氏、长沙昊氏等继续贵显于世，而且还在濮阳、渤海、吴兴、汝南、武昌等地形成新的望族。其中如生活在今江苏南部的昊姓人，还有名为昊辉的一支在东汉末年知名于世。吴辉的女儿还嫁给长沙太守孙坚为妻，生孙策、孙权等人。及孙策兄弟称精江东，建立昊国，这支吴姓人还成了吴国的皇亲国戚，荣宠一时。甚至在吴国灭亡以后，还有他们的后代入仕于两晋，并在东晋南朝时屡屡有人知名，因此，若论及这一时期的吴姓，他们是一批知名最早的人。

南朝时，有一支自称是“延陵季子”之后的吴姓人活动在今湖北中部一带，并在梁朝初年出了位宁朔将军吴盾。吴盾后来在与陈朝的战争中战死，被追蹭为左翔将军，葬在今湖北江陵一带，进入隋唐时期后，吴盾的后代吴奎任中部令，吴若远任户部侍郎，吴可博任宰相，相继知名于世。他们的家族也正是因为有了他们而被认为是天下最著名的吴姓家族中的一个，并因此而形成了著名吴姓郡望中的武昌郡望。

这一时期的吴姓除上述两支外，又在今中原地区和山东半岛出现了陈留、濮阳和渤海三大著名家族。其中陈留吴氏在东汉末年时，因当地发生战乱，有一支迁到今四川成都一带，并有吴壹的妹妹吴览嫁蜀汉先主刘备为皇后，生子刘水和刘理。同时，吴壹仕蜀官至车骑将军，封高阳侯‘吴壹族弟吴班任辣骑将军，封绵竹侯，他们的后代从此便在当地贵显起来。至于留居在陈留的吴姓人，仍然作为当地的大族而获得不断地发展，在隋唐时有吴响、吴臧、昊兢等人留名青史，其中吴兢便是著名政论书籍《贞观政要》的作者，在家族中名声最高。

濮阳吴氏亦即汉魏名臣吴质所在的家族。谱称吴质的先祖是由东汉大司马吴汉家族中进一步分衍而出，约在东汉桓帝时由吴遵迁居濮阳开基，吴质便是吴遵之孙。吴质知名于汉魏之际，曹魏末年时又因嫁女与晋文帝司马昭而和平渡过了改朝换代的危机，在西晋时期继续贵显。所以在入晋以后，不仅昊质的女儿被尊为吴太妃，而且吴质之子吴应也官至尚书，吴应子吴康也官居要职，使自己的家族在外戚之家的身份之上又平添了一份权臣的荣耀。后来，尽管在晋末时由于中原大乱而被迫南迁，但到东晋末年时，其家族中仍出了一位著名廉吏、广州刺史吴隐之(吴质六世孙)。吴隐之长子吴旷之在东晋末年遇乱而亡，次子吴延之官至濮阳太守，其他人也多至郡守、县令，使浪阳吴氏获得了振兴。到南朝时，这支吴姓人中又出了位著名学者吴苞。至唐代，吴隐之的第七世孙吴景达知名于唐初，第十一代孙女吴某是唐肃宗皇后，生唐代宗李豫等人。由于这时的棋阳吴氏再度成为外戚之家，因此在唐肃、代宗时期，其家族再度显贵起来，其中吴皇后生父吴令硅被追蹭为太尉，叔父吴令瑶官太子家令，封浪阳那公，昊公瑜官太子谕得，封济阳郡公。兄弟吴溆官太子詹事，吴澄娶唐玄宗第十六女楚国公主，官至驸马殿中监。吴凑官至兵部尚书；族侄吴士明任伊厥令，吴士矩任江西观察使，吴士彦娶唐代宗第十二女普宁公主，官拜附马卫尉卿。整个家族中公卿辈出，地位之显赫，在当时的吴姓中无一能比。

渤海吴氏的先祖来探可能与“延陵季子”有关，在北魏时有渤海太守吴安生、术数家昊遵世等人。进入唐代以后，又有吏部侍郎吴道师、成均博士吴扬吾、游击将军吴孝等人知名于世，在当时的吴姓中同样是一个较为著名的支派。